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Tassi di risposta all'immunoterapia anti-PD-1 nei tumori solidi con microsatelliti stabili con 10 o più mutazioni per megabase


Nel giugno 2020, la Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha approvato il farmaco anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) per i pazienti con tumori solidi maligni di qualsiasi tipo istologico con elevato carico mutazionale del tumore ( TMB; maggiore o uguale a 10 mutazioni per megabase ).
Il valore predittivo di questo cutoff universale per TMB alto non è ben definito.

È stata esaminata le prestazione di una definizione universale di carico mutazionale del tumore elevato in una coorte indipendente di pazienti con tumori solidi trattati con inibitori del checkpoint immunitario.

Uno studio di coorte retrospettivo ha incluso 1.678 pazienti in un unico centro di riferimento oncologico trattati con inibitori del checkpoint immunitario dal 2015 al 2018.
I pazienti avevano 16 diversi tipi di neoplasia e sono stati trattati con immunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

I tumori sono stati sottoposti a sequenziamento di nuova generazione e i pazienti dovevano essere stati esposti ad almeno 1 dose di inibitori del checkpoint immunitario.

L’esito principale era la migliore risposta globale alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario.

L'ipotesi testata è stata formulata dopo la raccolta dei dati e prima dell'analisi.

Dei 1.678 pazienti, 924 ( 55% ) erano maschi e l'età media era di 64 anni. Utilizzando il cutoff universale di 10 mutazioni per megabase, 416 tumori ( 25% ) sono stati classificati con TMB alto.

Tra i tipi di tumore, la proporzione di tumori ad alto TMB variava dallo 0% dei tumori renali al 53% dei melanomi ( 113 su 214 ).
I tumori classificati con TMB alto hanno presentato tassi di risposta più elevati rispetto ai tumori con TMB basso solo in 11 dei 16 tipi di tumore.

Nell'intera coorte, i tassi di risposta sono aumentati con cutoff più elevati per la categorizzazione con TMB alto, raggiungendo il 41% ( 169 su 416 ) per TMB superiore a 10 e il 56% ( 90 su 161 ) per TMB superiore a 18, il decile di TMB più alto.
Anche i tassi di risposta sono aumentati con il percentile di TMB all'interno del tipo di tumore.

Utilizzando cutoff specifici per il cancro, 457 tumori ( 27% ) sono stati classificati con TMB alto.
I tassi di risposta all'interno del tipo di tumore variavano dal 4% per il cancro del pancreas ( 1 su 26 ) al 70% per il melanoma ( 46 su 66 ).

I cutoff specifici per il tumore sono stati associati a tassi di risposta numericamente più elevati per i tumori con TMB alto rispetto ai tumori con TMB basso in 14 dei 16 tipi di tumore.

I dati di questo studio di coorte convalidano la scoperta di tassi di risposta generalmente più elevati a seguito di terapia con inibitori del checkpoint immunitario per tumori con TMB di 10 o più mutazioni per megabase, in più tipi di tumore.

Tuttavia, il valore predittivo di una soglia numerica universale per TMB alto è stato limitato, a causa della variabilità tra i tipi di tumore e delle associazioni poco chiare con gli esiti di sopravvivenza.
Ulteriori indagini aiuteranno a definire i limiti di TMB specifici per il tipo di tumore per guidare il processo decisionale. ( Xagena2021 )

Valero C et al, JAMA Oncol 2021; 7: 739-743

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