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La combinazione Pembrolizumab + Ipilimumab non migliora la sopravvivenza rispetto al solo Pembrolizumab, ed è associata a una maggiore tossicità nel tumore NSCLC PD-L1+ senza aberrazioni EGFR o ALK


Pembrolizumab ( Keytruda ) associato a Ipilimumab ( Yervoy ) non ha migliorato la sopravvivenza e ha avuto tassi di tossicità più elevati rispetto alla monoterapia con Pembrolizumab, come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule metastatico che avevano un punteggio TPS PD-L1 del 50% o superiore, in assenza di aberrazioni EGFR o ALK.

E' quanto emerso dallo studio di fase 3 KEYNOTE-598.

I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza globale ( OS ) mediana è stata di 21.4 mesi per i pazienti che hanno ricevuto Pembrolizumab + Ipilimumab rispetto a 21.9 mesi per coloro che hanno ricevuto il solo inibitore PD-1 ( hazard ratio, HR=1.08; IC 95%, 0.85-1.37; P = 0.74 ).
Le differenze del tempo di sopravvivenza medio erano -0.56 al tempo massimo di osservazione e -0.52 a 2 anni, soddisfacendo i criteri di futilità dello studio.

Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata pari a 8.2 mesi e 8.4 mesi, rispettivamente, per i bracci di combinazione e monoterapia ( HR=1.06; IC 95%, 0.86-1.30; P = 0.72 ).

Sulla base dell'efficacia e della sicurezza osservate, un Comitato esterno per il monitoraggio dei dati ha raccomandato l'interruzione dello studio per futilità, e i pazienti hanno interrotto il trattamento sia con Ipilimumab che con placebo.

L'obiettivo dello studio multicentrico di fase 3 KEYNOTE-598, che ha coinvolto Centri in Nord America, Europa e Asia, era quello di determinare se l'aggiunta di Ipilimumab a Pembrolizumab potesse migliorare l'efficacia rispetto a Pembrolizumab in monoterapia nei pazienti con tumore NSCLC metastatico in cui il punteggio TPS PD-L1 era almeno del 50% e non presentavano aberrazioni EGFR o ALK.

Per essere eleggibili per l'arruolamento, i pazienti dovevano avere un tumore NSCLC in stadio IV, non dovevano aver ricevuto una precedente terapia sistemica, assenza di metastasi del sistema nervoso centrale non-trattata nota e non più di una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli con Ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane ( n = 284 ) oppure placebo ( n = 284 ) per un massimo di 6 cicli.

I fattori di stratificazione includevano il punteggio delle prestazioni ECOG ( 0 vs 1 ), la regione ( Asia orientale versus non-Asia orientale ) e l'istologia ( squamosa vs non-squamosa ).

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, entrambi valutati mediante il test dei ranghi logaritmici stratificato nella popolazione intent-to-treat.
Gli endpoint secondari chiave erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la durata della risposta ( DOR ) secondo i criteri RECIST v1.1 mediante revisione centrale indipendente in cieco, e la sicurezza.

La prima analisi ad interim specificata era stata impostata al presentarsi di circa 255 decessi, stimando che fosse trascorso 1 anno da quando l'ultimo paziente era stato assegnato in modo casuale al trattamento.
I criteri di futilità non-vincolanti in questa analisi erano differenze nel tempo di sopravvivenza medio tra la combinazione e Pembrolizumab + placebo inferiori o uguali a 0.2 al tempo di osservazione massimo, e inferiori o uguali a 0.1 a 2 anni di follow-up.

Al momento dell'analisi si erano presentati 372 eventi di sopravvivenza PFS e 272 decessi.

I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nei sottogruppi di pazienti erano in linea con i risultati complessivi dello studio.

Il tasso di risposta globale è stato del 45.4% in entrambi i bracci.
La durata mediana della risposta è stata pari a 16.1 mesi e 17.3 mesi, rispettivamente, per i gruppi Ipilimumab + Pembrolizumab e placebo + Pembrolizumab.

Per quanto riguarda la sicurezza, l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento nel gruppo Ipilimumab + Pembrolizumab è stata del 76.2%, contro il 68.3% nel braccio Pembrolizumab + placebo.
Tra questi effetti indesiderati, il più comune era il prurito ( 20.6% con Pembrolizumab + Ipilimumab vs 14.9% con Pembrolizumab + placebo ), eruzione cutanea ( 17.4% vs 10.7%, rispettivamente ) e ipotiroidismo ( 14.2% vs 11.4% ).
Eventi avversi immuno-mediati si sono verificati nel 20.2% dei pazienti trattati con Pembrolizumab + Ipilimumab e nel 7.8% dei pazienti trattati con Pembrolizumab + placebo.

Gli eventi avversi di grado da 3 a 5 si sono verificati rispettivamente nel 35.1% e nel 19.6% dei pazienti; e gli eventi avversi gravi hanno riguardato, rispettivamente, il 27.7% e il 13.9% dei pazienti.
Gli eventi avversi hanno causato il decesso di 7 pazienti in trattamento con Pembrolizumab + Ipilimumab contro nessuno nel braccio Pembrolizumab in monoterapia.

I pazienti sono stati in trattamento in media 5.6 mesi con Ipilimumab contro gli 8.8 mesi con placebo; il numero mediano di cicli di 3 settimane è stato 10 con la combinazione rispetto a 15 con il braccio Pembrolizumab / placebo. ( Xagena2021 )

Fonte: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer, 2021 [ Boyer M et al, J Clin Oncol 2021; Online ahead of print ]

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